4种CDK4/6抑制剂用于晚期乳腺癌的安全性网状Meta分

摘要

目的

利用网状Meta分析方法对周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在晚期乳腺癌中的安全性进行分析。

方法

在中英文数据库中检索阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利、达尔西利治疗晚期或转移性乳腺癌的临床研究，检索时间截至2023年6月12日。使用ADDIS软件进行网状Meta分析，探索阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利、达尔西利联合内分泌治疗之间的安全性差异，并对该类药物的血液毒性进行对比分析。

结果

共纳入14项研究，共5种干预措施，6 513例患者。对严重不良事件（SAE）进行分析，SAE发生率从高到低依次为阿贝西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、达尔西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、内分泌治疗。血液学毒性方面，中性粒细胞减少发生率从高到低依次为达尔西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、内分泌治疗；白细胞减少发生率从高到低依次为达尔西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、内分泌治疗；贫血发生率从高到低依次为达尔西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、内分泌治疗；血小板减少发生率从高到低依次为哌柏西利+内分泌治疗、达尔西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、内分泌治疗。

结论

阿贝西利+内分泌治疗的SAE发生率高于其他CDK4/6抑制剂，达尔西利+内分泌治疗的中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血发生率高于其他CDK4/6抑制剂，哌柏西利+内分泌治疗的血小板减少发生率高于其他CDK4/6抑制剂，单纯内分泌治疗的SAE和血液毒性发生率最低，但上述结果还需更多高质量的头对头随机对照试验验证。临床医生和药师应更有针对地使用CDK4/6抑制剂，并及时对患者的不良反应做出积极、有效的应对，以最大限度提高药物疗效，降低患者用药风险。

关键词

晚期乳腺癌; 阿贝西利; 哌柏西利; 瑞波西利; 达尔西利; 网状Meta分析; 安全性

0 前言

2024年世界卫生组织发布的最新数据显示，乳腺癌是女性群体中发病率、死亡率第一的癌症，严重危及女性身心健康^［1］。不仅如此，乳腺癌患病率、死亡率逐年上升且趋于年轻化，使公共卫生受到猛烈冲击。内分泌治疗（endocrine therapy， ET）是激素受体（hormone receptor， HR）阳性和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER2）阴性乳腺癌患者常用的治疗方法，但部分患者会因HR通路旁路激活出现原发或继发耐药，导致治疗失败^［2］。周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6， CDK4/6）抑制剂能精准抑制乳腺癌细胞中CDK4/6的活性，阻断细胞周期从G₁期到S期的转化，从而抑制肿瘤细胞增殖。此外，CDK4/6抑制剂还可通过抑制上游雌激素受体（estrogen receptor， ER）信号通路，延缓和逆转内分泌耐药，与ET协同增效^［3］。目前，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-转移性或晚期乳腺癌已获得国内外指南推荐^［4-5］，用于治疗晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂有阿贝西利（abemaciclib）、哌柏西利（palbociclib）、瑞波西利（ribociclib）、达尔西利（dalpiciclib）。不同CDK4/6抑制剂的安全性有所差异，血液毒性是最常见的不良反应。临床医生和药师需重点关注药物的血液毒性，以减少药物减量、停药、器官损伤的发生，提高患者用药依从性和治疗效果。既往研究中，针对4种CDK4/6抑制剂的安全性尚无头对头比较分析，无法为患者提供个性化精准治疗。本研究通过网状Meta分析方法比较不同CDK4/6抑制剂的安全性，旨在为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的CDK4/6抑制剂相关随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），不限语言类别，不区分双盲、单盲和开放标签试验。

1.1.2 研究对象

明确诊断为HR+、HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。

1.1.3 干预措施

试验组采用CDK4/6抑制剂（阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利、达尔西利）联合内分泌治疗，对照组采用内分泌治疗。

1.1.4 结局指标

（1）严重不良事件（serious adverse events， SAE）：根据药物临床试验质量管理规范^［6］，SAE是指患者在接受试验药物后出现死亡、威胁生命、永久或严重的残疾或者功能丧失、需要住院治疗或额外的入院治疗等的非预期事件。（2）血液毒性：包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血。

1.1.5 排除标准

（1）回顾性研究、队列研究、观察性研究、临床前试验；（2）CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌的临床试验；（3）重复发表、数据不全的文献。

1.2 文献检索策略

检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据，并人工检索相关会议，收集有关CDK4/6抑制剂安全性相关临床研究，检索时间截至2023年6月12日。中文检索词为“阿贝西利”“哌柏西利”“瑞波西利”“达尔西利”“细胞周期依赖性激酶”“乳腺肿瘤”“晚期/转移性乳腺癌”“唯择”“爱博新”“凯丽隆”“艾瑞康”“PD-0332991”“PD-0205606”“LEE-011”“LY-2835219”“SHR-6390”“内分泌治疗”“随机”，英文数据库检索策略见图1，检索条件限制为RCT。

图1  PubMed检索策略

Fig. 1  PubMed retrieval strategy

1.3 文献筛选与资料提取

使用Endnote软件，由2名研究人员独立按照纳入标准和排除标准对文献进行筛选，如果遇到分歧，2人先行讨论，若无法达成一致，则交由第3位研究人员决定。从筛选后的文献中提取相关信息：（1）基线数据，包括研究名称、发表年份、第一作者、临床试验分期、样本量、干预措施、结局指标；（2）结局数据，包括各组发生SAE的例数及中性粒细胞、白细胞、贫血、血小板减少例数。

1.4 研究质量评价

利用Cochrane^［7］协作网提供的风险偏倚评估工具，从选择偏倚、报告偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚和其他偏倚6个方面对纳入的临床研究进行质量评价。2名研究者独立进行方法学质量评价，若有分歧，听取第3位研究者的意见，最后达成一致。

1.5 统计学方法

使用ADDIS v1.16.8软件对纳入的研究进行网状Meta分析。潜在尺度减少因子（potential scale reduction factors， PSRF）值越接近1.00，证明研究模型收敛性越好，若PSRF值在1~1.05之间，表示数据收敛性良好。采用节点分析方法检验研究直接比较和间接比较是否一致。在进行网状Meta分析时，若结局指标在一致和不一致效应模型检验中的随机效应结果偏差接近，表明数据一致性好，应采用一致性模型分析；反之，则采用不一致性模型分析^［8-9］。

2 结果

2.1 文献检索结果

经检索，共获得2 712篇文献，使用Endnote软件进行筛选，筛除重复文献376篇；通过阅读文章标题和摘要进一步剔除不相关内容、回顾性研究、综述等文献，共得到124篇；阅读全文信息后，得到符合纳入和排除标准的文献/研究14篇（图2）。

图2  文献筛选流程图

Fig. 2  Flow chart of document screening

2.2 纳入研究的风险偏倚评估

在一致性模型下，PSRF值均接近1.00，说明各研究间收敛性良好，SAE、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少的发生率均稳定收敛。由于4种CDK4/6抑制剂之间未进行头对头比较，未能形成闭环，故未进行节点分析。采用一致性模型进行比较，并使用固定效应模型进行分析，计算各个干预措施之间的合并比值比（odds ratio， OR）和95%可信区间（confidence interval， CI）。由于本研究的结局指标为二分类变量，因此无效线为1。若95% CI不包含1，则说明干预措施之间的差异具有统计学意义。本研究共纳入14篇文献^［10-23］进行网状Meta分析，其中6项为哌柏西利联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗的比较；3项为阿贝西利联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗的比较；3项为瑞波西利联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗的比较；2项为达尔西利联合内分泌治疗与安慰剂+内分泌治疗的比较。共涉及6 573例患者，其中试验组4 011例，对照组2 562例。试验组与对照组的性别比例、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。

表1  纳入文献基本信息

Tab. 1  Basic information of the included literature

参考文献	试验名称	入组例数		干预措施		结局指标
		试验组	对照组	试验组	对照组
Finn，2015［10］	PALOMA-1	84	81	哌柏西利+来曲唑	来曲唑	①②③④⑤
Finn，2016［11］	PALOMA-2	444	222	哌柏西利+来曲唑	安慰剂+来曲唑	①②③④⑤
Cristofanilli，2016［12］	PALOMA-3	347	174	哌柏西利+氟维司群	安慰剂+氟维司群	①②③④⑤
Xu，2022［13］	PALOMA-4	169	171	哌柏西利+来曲唑	安慰剂+来曲唑	①②③④⑤
Kogawa，2023［14］	PATHWAY	91	93	哌柏西利+他莫昔芬	安慰剂+他莫昔芬	②③④⑤
Albanell，2022［15］	FLIPPER	94	95	哌柏西利+氟维司群	安慰剂+氟维司群	①②③④⑤
Hortobagyi，2016［16］	MONALEESA-2	334	334	瑞波西利+来曲唑	安慰剂+来曲唑	①②③④
Slamon，2018［17］	MONALEESA-3	484	242	瑞波西利+氟维司群	安慰剂+氟维司群	①②③④
Tripathy，2018［18］	MONALEESA-7	335	337	瑞波西利+他莫昔芬/阿那曲唑/来曲唑+戈舍瑞林	安慰剂+他莫昔芬/阿那曲唑/来曲唑+戈舍瑞林	①②③④⑤
Sledge，2017［19］	MONARCH-2	446	223	阿贝西利+氟维司群	安慰剂+氟维司群	①②③④⑤
Goetz，2017［20］	MONARCH-3	328	165	阿贝西利+阿那曲唑/来曲唑	安慰剂+阿那曲唑/来曲唑	①②③④
Zhang，2020［21］	MONARCHplus	207	99	阿贝西利+阿那曲唑/来曲唑	阿那曲唑/来曲唑	①②③④⑤
		104	53	阿贝西利+氟维司群	氟维司群
Xu，2021［22］	DAWNA-1	241	120	达尔西利+氟维司群	安慰剂+氟维司群	①②③④⑤
Zhang，2023［23］	DAWNA-2	303	153	达尔西利+阿那曲唑/来曲唑	安慰剂+阿那曲唑/来曲唑	①②③④⑤

注：  ①严重不良事件；②中性粒细胞减少；③白细胞减少；④贫血；⑤血小板减少。

Note：   ① Serious adverse events； ② Neutropenia； ③ Leukopenia； ④ Anemia； ⑤ Thrombocytopenia.

纳入的14项研究均为随机、对照、双盲试验。其中，7篇^［10， 12， 18-21， 23］采用交互式网络响应系统进行随机分配隐藏，其余7篇^［11， 13-17， 21］仅提及随机分配，未明确具体的随机对照方法，均列为“低风险”。所有研究的数据完整性较好。使用RevMan 5.4.1软件绘制质量评价结果条图（图3）和汇总点图（图4）。“高风险”标注为红色，“未知风险”标注为黄色，“低风险”标注为绿色，方法学质量整体较好。纳入研究共包含5种干预措施，包括内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗和达尔西利+内分泌治疗（图5）。

图3  纳入文献偏倚风险比例图

Fig. 3  Proportion chart of risk bias of included literature

图4  纳入文献方法学质量评价图

Fig. 4  Methodology quality evaluation chart of inclusion literature

图5  干预措施网状关系图

Fig. 5  The intervention network diagram

注：  框内为干预措施，线上数字表示进行直接比较的研究数量。①SAE；②中性粒细胞减少；③白细胞减少；④贫血；⑤血小板减少。

Note:   The intervention measures were in the box, and the online figures indicated the number of studies for direct comparison. ① SAE; ② Neutropenia; ③ Leukopenia; ④ Anemia; ⑤ Thrombocytopenia.

2.2 网状Meta分析结果

2.2.1 SAE结果

使用一致性模型对SAE结局进行网状Meta分析，阿贝西利+内分泌治疗和瑞波西利+内分泌治疗的SAE发生率高于单纯内分泌治疗，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。对各种干预措施中发生SAE的概率进行排序，排序结果以等级1（Rank 1）概率最高表示安全性最差；若等级1概率相同，则比较等级2（Rank 2）的概率，概率高表示安全性较差；依此类推，等级5（Rank 5）概率最高表示安全性最好。各干预措施的SAE发生率从高到低依次为阿贝西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、达尔西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、内分泌治疗（图6）。

表2  各干预措施的SAE发生率两两比较

Tab. 2  Comparison results of SAE interventions

干预措施	OR （95% CI）
	abemaciclib+ET	dalpiciclib+ET	palbociclib+ET	ribociclib+ET
dalpiciclib+ET	1.55 （0.54， 3.83）
palbociclib+ET	1.66 （0.77， 3.08）	1.07 （0.41， 2.88）
ribociclib+ET	1.26 （0.62， 2.48）	0.83 （0.33， 2.26）	0.75 （0.42， 1.52）
ET	2.40 （1.42， 3.92）*	1.56 （0.72， 3.81）	1.44 （0.96， 2.39）	1.90 （1.18， 3.03）*

注：  *代表差异有统计学意义。

Note：  * represents the difference with statistical significance.

图6  各干预措施的SAE发生率比较

Fig. 6  Sorting diagram of SAE occurrence probability

2.2.2 血液毒性

对中性粒细胞减少结局进行网状Meta分析，中性粒细胞减少发生率从高到低依次为达尔西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、内分泌治疗，组间两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3、图7）。

表3  中性粒细胞减少发生率两两比较

Tab. 3  Comparison results of neutropenia in pairs

干预措施	OR （95% CI）
	abemaciclib+ET	dalpiciclib+ET	palbociclib+ET	ribociclib+ET
dalpiciclib+ET	0.04 （0.01， 0.15）*
palbociclib+ET	0.16 （0.06， 0.44）*	4.18 （1.13， 15.53）*
ribociclib+ET	0.38 （0.13， 1.10）	9.64 （2.59， 37.73）*	2.28 （0.92， 6.06）
ET	21.80 （10.89， 48.85）*	553.55 （188.45， 1 868.20）*	131.60 （75.91， 252.70）*	57.93 （28.81， 124.54）*

注：  *代表差异有统计学意义。

Note：  * represents the difference with statistical significance.

图7  中性粒细胞减少发生率比较

Fig. 7  Sorting diagram of neutropenia occurrence probability

对白细胞减少结局进行网状Meta分析，白细胞减少发生率从高到低依次为达尔西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、内分泌治疗，组间两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）（表4、图8）。

表4  白细胞减少发生率两两比较

Tab. 4  Comparison results of leukopenia in pairs

干预措施	OR （95% CI）
	abemaciclib+ET	dalpiciclib+ET	palbociclib+ET	ribociclib+ET
dalpiciclib+ET	0.03 （0.01， 0.09）*
palbociclib+ET	0.38 （0.20， 0.76）*	11.73 （4.61， 30.01）*
ribociclib+ET	1.17 （0.58， 2.23）	34.99 （13.30， 99.65）*	3.05 （1.50， 5.65）*
ET	12.56 （7.71， 21.04）*	374.26 （168.61， 944.80）*	32.67 （21.18， 51.57）*	10.68 （7.00， 18.44）*

注：  *代表差异有统计学意义。

Note：  * represents the difference with statistical significance.

图8  白细胞减少发生率比较

Fig. 8  Sorting diagram of leukopenia occurrence probability

对贫血结局进行网状Meta分析，贫血发生率从高到低依次为达尔西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、哌柏西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、内分泌治疗，组间两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）（表5、图9）。

表5  贫血发生率两两比较

Tab. 5  Comparison results of anemia in pairs

干预措施	OR （95% CI）
	abemaciclib+ET	dalpiciclib+ET	palbociclib+ET	ribociclib+ET
dalpiciclib+ET	0.56 （0.22， 1.51）
palbociclib+ET	1.59 （0.73， 3.27）*	2.86 （1.15， 6.70）*
ribociclib+ET	2.66 （1.16， 6.23）*	4.78 （1.82， 12.28）*	1.67 （0.84， 3.57）
ET	8.89 （4.86， 16.58）*	16.02 （7.61， 33.44）*	5.60 （3.70， 9.08）*	3.35 （1.86， 5.98）*

注：  *代表差异有统计学意义。

Note：  * represents the difference with statistical significance.

图9  贫血发生率比较

Fig. 9  Comparison of anemia occurrence probability

对血小板减少结局进行网状Meta分析，血小板减少发生率从高到低依次为哌柏西利+内分泌治疗、达尔西利+内分泌治疗、阿贝西利+内分泌治疗、瑞波西利+内分泌治疗、内分泌治疗，组间两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）（表6、图10）。

表6  血小板减少发生率两两比较

Tab. 6  Comparison results of thrombocytopenia in pairs

干预措施	OR （95% CI）
	abemaciclib+ET	dalpiciclib+ET	palbociclib+ET	ribociclib+ET
dalpiciclib+ET	0.60 （0.13， 2.80）
palbociclib+ET	0.51 （0.12， 1.81）	0.86 （0.20， 2.90）
ribociclib+ET	2.04 （0.25， 15.40）	3.37 （0.44， 24.91）	4.01 （0.67， 27.80）
ET	8.11 （2.62， 25.61）*	13.49 （4.64， 41.10）*	15.90 （8.26， 38.04）*	4.00 （0.77， 23.08）

注：  *代表差异有统计学意义。

Note：  * represents the difference with statistical significance.

图10  血小板减少发生率比较

Fig. 10  Comparison of thrombocytopenia occurrence probability

2.3 发表偏倚分析

以每个指标的效应量作为横坐标，效应量的均数差作为纵坐标，绘制比较-校正漏斗图，圆点表示直接比较结果，同一颜色圆点的个数表示研究中两两比较的个数。以SAE、血小板减少为结局指标的漏斗图分布基本对称，提示发表偏倚的可能性较小。然而，以中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血为结局指标的漏斗图左右分布不对称，提示存在一定的发表偏倚和小样本效应（图11）。

图11  各结局指标的比较－校正漏斗图

Fig. 11  Comparison-correction funnel chart of various outcome indicators

注：  （A） ET；（B）哌柏西利+内分泌治疗；（C）瑞波西利+内分泌治疗；（D）阿贝西利+内分泌治疗；（E）达尔西利+内分泌治疗。①SAE；②中性粒细胞减少；③白细胞减少；④贫血；⑤血小板减少。

Note:   (A) ET; (B) Palbociclib+ET; (C)Ribociclib+ET; (D) Abemaciclib+ET; (E) Dalpiciclib+ET. ① SAE; ② Neutropenia; ③ Leukopenia; ④ Anemia; ⑤ Thrombocytopenia.

3 讨论

CDK4/6抑制剂能靶向雌激素通路中的多个关键节点，还可与内分泌治疗协调增效，联合内分泌药物包括阻止雄激素转化为雌激素的芳香化酶抑制剂、雌激素受体下调剂氟维司群和阻断雌激素与其受体结合的药物他莫昔芬等。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌中的临床应用日趋成熟，疗效显著^［24］，然而，关注疗效的同时也需要注意其不可忽视的血液毒性。目前，国内外尚未对4种CDK4/6抑制剂的血液安全性进行系统评价，给临床医生和药师在药物选择上造成困扰。由于缺乏头对头的临床研究，本研究通过间接比较的方式，借助贝叶斯等级模型进行网状Meta分析，比较了4种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于晚期或转移性乳腺癌的安全性。

MONARCH plus研究显示^［21］，阿贝西利因不良事件导致的停药发生率达19.6%，明显高于其他CDK4/6抑制剂，本研究结果也显示，阿贝西利的SAE发生率最高。CDK4、CDK6是细胞周期进程的关键调节因子，可与细胞周期蛋白D (CyclinD）结合形成CyclinD-CDK4/6复合物，使Rb磷酸化，从而激活E2F，驱动细胞周期进程，抑制细胞周期从G₁期向S期转化^［25］。相对于传统化疗对肿瘤细胞DNA复制和增殖各个阶段的影响，CDK4/6抑制剂特异性更强。然而，其在杀伤肿瘤细胞的同时也会抑制自然代谢速度快的细胞。外周血细胞是人体内代谢较快的细胞，如中性粒细胞、白细胞等，故血液毒性是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应，也是其限制毒性之一^［26］，若不及时处理，会影响患者的耐受性，降低疗效，并可能造成严重感染，甚至威胁患者生命安全。相比于CDK4-CyclinD复合物对于维系乳腺癌细胞生长的重要作用，CDK6-CyclinD复合物在骨髓造血干细胞成熟中发挥着重要作用^［27］。哌柏西利是第一个上市的CDK4/6抑制剂，其对CDK4和CDK6的抑制活性比为1.31。阿贝西利是第一个进入中国医保的CDK4/6抑制剂，临床应用广泛，其对CDK4和CDK6的抑制活性比为5.5。瑞波西利是目前唯一可使绝经前和绝经后患者总生存期获益，且欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale, ESMO-MCBS）评分为5分的CDK4/6抑制剂，结构中含二甲基酰胺，使其只进入CDK4/6的激酶结构域，对其他激酶的选择性明显降低，其对CDK4和CDK6的抑制活性比为8^［28］。达尔西利是首个中国原研CDK4/6抑制剂，对CDK4和CDK6的抑制活性比为2^［21］。药物对CDK4和CDK6的抑制活性比越大，对CDK6-CyclinD复合物的影响就越小，因此，4种CDK4/6抑制剂相比，瑞波西利的血液毒性最低。本研究结果与此一致，瑞波西利的白细胞减少、贫血和血小板减少发生率最低。一项Meta分析显示，阿贝西利的中性粒细胞减少发生率低于哌柏西利和瑞波西利^［29］。董俊丽等^［30］通过FAERS数据库对CDK4/6抑制剂的血液毒性进行挖掘发现，截至2022年第一季度，哌柏西利和瑞波西利致中性粒细胞减少的报告占比高于阿贝西利，与本研究结果一致。另外，本研究结果显示，达尔西利的中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血发生率高于其他CDK4/6抑制剂。一方面是由于其对CDK4和CDK6的抑制活性比相对较小；另一方面可能是由于入组人群的差异，达尔西利研究纳入的人群均为中国人，而其他CDK4/6抑制剂相关研究纳入的人群大部分为非亚裔^［12， 17， 20］。一项Meta分析结果显示，亚裔人群血液毒性发生率高于非亚裔人群^［31］。由于CDK4/6抑制剂对骨髓细胞的抑制作用，曲拉西利（trilaciclib）的研究选择逆向而行，将以往的被动防御转向主动防御。在化疗前使用曲拉西利，使其提前进入血液循环，减缓骨髓干细胞的分化速度。当化疗药物进入体内后，可以更加明确地杀灭肿瘤细胞，而不伤害骨髓干细胞，从而有效保护骨髓干细胞^［32］。目前，曲拉西利已获批上市，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌，在接受含依托泊苷方案治疗前预防性给药。因此，CDK4/6抑制剂对骨髓细胞的抑制具有两面性，应辩证看待。

近年来，乳腺癌的发生率激增并趋于年轻化，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已广泛应用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。然而，由于4种CDK4/6抑制剂之间尚无直接比较研究，其临床治疗的侧重点和差异较为模糊，无法为患者提供更精确的个体化治疗。为保证更为安全、合理和个性化的临床用药，本文对这类药物的安全性进行了评估和比较。根据目前RCT的间接比较结果，使用CDK4/6抑制剂治疗晚期或转移性乳腺癌时，阿贝西利的SAE发生率最高，而达尔西利的血液毒性更强。因此，临床用药过程中应密切监测这些药物的副作用。临床医生和药师应针对性使用CDK4/6抑制剂，并及时对患者的不良反应做出积极、有效的应对，以求最大限度提高药物疗效、降低用药风险。

本研究存在以下局限性：（1）干预措施之间缺乏头对头直接比较，结局指标缺少闭环，导致不同CDK4/6抑制剂之间的间接比较存在一定的不确定性；（2）部分研究未进行适宜的随机化及盲法处理，可能导致结果存在偏倚，影响结论的可靠性；（3）因纳入文献量较少，未进行进一步亚组分析，导致无法细化分析药物在不同患者人群中的差异，限制了结果的全面性和应用价值。